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强强联合治疗PD-1难治性黑色素瘤展现强劲疗效数据

文章来源:admin 更新时间:2019-07-10

  Targovax ASA是一家专注于开发溶瘤病毒治疗难治性实体肿瘤的临床阶段生物技术公司。近日,该公司宣布,评估溶瘤病毒ONCOS-102(Ad5/3-D24-GM-CSF)联合默沙东肿瘤免疫疗法Keytruda(可瑞达,帕博利珠单抗)治疗抗PD-1检查点抑制剂(CPI)难治性晚期黑色素瘤的临床研究获得了令人鼓舞的疗效数据。

  该研究入组的患者为接受抗PD-1 CPI治疗后病情进展的晚期、不可切除性黑色素瘤患者,这是一个特别具有挑战性的患者群体,几乎没有其他治疗方案。在研究的第一部分中,9例患者在第一周内接受了3次肿瘤内ONCOS-102注射,随后接受了Keytruda治疗。研究的主要终点和次要终点是评估ONCOS-102与Keytruda联合治疗的安全性、免疫激活和临床缓解。主要的科学目的是验证一个假设,即ONCOS-102能够免疫激活抗PD-1耐药患者,从而对抗PD-1 CPI再治疗产生反应。

  来自该研究第一部分(Part 1)的安全性数据表明,贯续ONCOS-102与Keytruda治疗方案的耐受性良好,疗效也非常令人鼓舞。接受ONCOS-102与Keytruda联合治疗的9例患者中,有3例表现临床缓解,其中1例完全缓解(CR),2例部分缓解(PR),总缓解率(ORR)为33%。尽管患者数量很少,但这些结果与其他探索性免疫治疗试验报告相比,在这一难治性群体中具有明显优势。重要的是,这些数据也证实了这样一个假设:ONCOS-102能够免疫激活耐药肿瘤,从而对一种抗PD-1 CPI再治疗产生反应。

  ONCOS-102也被观察到能够诱导强烈的先天性和适应性免疫激活。到第三周,在开始Keytruda治疗之前,在所有9例患者中均观察到促炎性细胞因子(IL-6、TNFα和/或IFNγ)的系统性增加,显示出对瘤内ONCOS-102注射产生了强效的全身性免疫激活。在肿瘤水平,9例患者中有8例CD8+T细胞浸润增加,9例患者活化CD8+T细胞(GrzB+)相对水平均增加。在未注射ONCOS-102的病变中也观察到了T细胞浸润增加。此外,在4例患者的血液循环中发现了T细胞识别的特定肿瘤抗原(MAGE-A1和/或NY-ESO-1)。这些数据表明,最初的先天性免疫激活成功转化为全身性抗肿瘤免疫反应。

  该研究的第二部分(Part 2)目前正在招募患者,该部分研究将评估更密集治疗方案(12次瘤内ONCOS-102注射)的安全性和有效性。

  ONCOS-102是一种经基因修饰的溶瘤腺病毒,能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制,已被证明能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。其作用机制分为三步:(1)激活免疫系统:溶瘤病毒直接注射入肿瘤内,感染癌细胞释放癌症特异性抗原;(2)训练T细胞:抗原提呈细胞(APC)在淋巴结提呈特异性抗原,产生肿瘤特异性T细胞;(3)攻击癌症:肿瘤特异性T细胞在体内循环,识别病变部位杀死癌细胞。

  在I期临床研究中,ONCOS-102能够同时诱导局部和全身先天性和适应性免疫激活,这与临床受益相关。目前,ONCOS-102正被开发用于黑色素瘤、间皮瘤及其他难治性肿瘤的治疗。

  该项研究的首席研究员、纽约Sloan-Kettering癌症纪念中心Alexander Shoushtari博士表示:“在这种难以治疗的晚期黑色素瘤患者群体中观察到的临床缓解令人非常鼓舞。今年早些时候,我们决定扩大试验范围,以测试一种强化的ONCOS-102方案,以便观察这种方案是否能产生越来越深的临床反应。”

  Targovax公司首席医疗官Magnus J_derberg博士表示:“我们很高兴该项研究的第一部分结果证实了我们的假设,即ONCOS-102具有免疫激活检查点抑制剂抵抗患者对Keytruda阻断PD-1作出反应的潜力。在只注射三次ONCOS-102后,就观察到了很有希望的临床缓解,包括完全缓解,这些数据在这一严重的患者群中是很罕见的。根据我们目前的经验,我们推测患者将受益于在较长时间内接受更多的瘤内ONCOS-102注射,我们将密切关注研究第二部分强化给药方案的效果。”

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